注射劑車間冷凍干燥設(shè)備是以高真空、低溫方式進(jìn)行物料干燥的設(shè)備,過程是將物料在低溫下凍結(jié),抽真空,使溶劑在冰態(tài)直接進(jìn)行升華干燥。冷凍干燥產(chǎn)品的特點(diǎn)是:物料保持凍結(jié)狀態(tài)被干燥,產(chǎn)生形狀收縮;由于是在凍結(jié)狀態(tài)下干燥的,對(duì)不耐熱物料特別合適;使用時(shí)復(fù)溶性優(yōu)良。
冷凍干燥工藝過程包括預(yù)凍、減壓、升華、干燥等步驟。
1.測(cè)定產(chǎn)品的低共熔點(diǎn)
所謂共熔點(diǎn)就是產(chǎn)品真正全部?jī)鼋Y(jié)的溫度,也相當(dāng)于凍結(jié)產(chǎn)品開始熔化的溫度。不同的物料有不同的共熔點(diǎn),新產(chǎn)品凍干時(shí)應(yīng)先測(cè)定其低共熔點(diǎn),然后控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下。低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過程中,冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物(低共熔混合物)時(shí)的溫度,測(cè)定方法有熱分析法和電阻法。
電阻法測(cè)定:產(chǎn)品的共熔點(diǎn)可以用一種儀器測(cè)量出來,這種儀器在測(cè)量溫度變化的同時(shí),測(cè)量其電阻的變化。純水幾乎不導(dǎo)電的,但水中含有雜質(zhì)時(shí),水的導(dǎo)電性就明顯增加,對(duì)于一種凍干產(chǎn)品,由于其中含有很復(fù)雜的成分,在液態(tài)時(shí)是導(dǎo)電的。當(dāng)?shù)竭_(dá)共熔點(diǎn)的溫度時(shí),全部液體變成固體,這時(shí)物料的電阻會(huì)發(fā)生一個(gè)突然增大的現(xiàn)象,這一突變與液體中的離子導(dǎo)電突然停止有關(guān)。因此在降溫的過程中,如果進(jìn)行溫度的測(cè)量記錄,當(dāng)溫度降到電阻突然增大時(shí),這時(shí)的溫度便是產(chǎn)品的共熔點(diǎn)。
2.預(yù)凍
制品在干燥前須預(yù)凍,首先純水被凍結(jié),導(dǎo)致剩余溶液濃度增加,其冰點(diǎn)降低。在共晶點(diǎn)溫度凍結(jié)時(shí),溶液中各種成分同時(shí)凍結(jié),析出各種成分晶體所組成的混合體,呈共晶組織,然后在真空狀態(tài)下進(jìn)行升華,使水分直接由冰變成氣,物品獲得干燥,預(yù)凍是恒溫降壓過程, 預(yù)凍溫度低于產(chǎn)品低共熔點(diǎn)10~ 20℃。
(1)預(yù)凍方法
預(yù)凍方法有速凍法和慢東法。
①速凍法是先將凍干箱溫度降到-45℃以下,再將產(chǎn)品裝入箱內(nèi)采取每分鐘降溫10~15℃,此法所得結(jié)晶粒子均勻細(xì)膩、疏松易溶,特別是對(duì)生物制品,此法引起蛋白質(zhì)變性的概率很小,對(duì)酶及活微生物的保存有利。
②慢凍法每分鐘降溫1℃,所得結(jié)晶粗大,但有利于提高凍干效率。
(2)預(yù)凍設(shè)備
預(yù)凍設(shè)備有靜態(tài)預(yù)凍和旋轉(zhuǎn)預(yù)凍,靜態(tài)預(yù)凍是制品通過擱板的低溫表面接觸而凍結(jié),常用于西林瓶、安瓿等。擱板溫度和凍結(jié)速度應(yīng)隨不同制品而改變,一般冷凍干燥機(jī)均設(shè)計(jì)在-50℃,可滿足各種制品的預(yù)凍要求。旋轉(zhuǎn)預(yù)凍是將溶液凍結(jié)在容器內(nèi)壁上,如輸液瓶等,可減小冰層厚度,縮短干燥周期。
(3)預(yù)凍注意事項(xiàng)
預(yù)凍時(shí)間一般為2~3h ,實(shí)際生產(chǎn)中根據(jù)制品特點(diǎn)選用適宜的條件和方法。如果預(yù)凍溫度不夠低,則產(chǎn)品可能沒有完全凍結(jié)實(shí),在抽真空升華時(shí),少量液體沸騰則會(huì)膨脹起泡,致使制品表面不平整。若預(yù)凍的溫度太低,這不僅增加不必要的能量消耗,且對(duì)于某些產(chǎn)品會(huì)減低其凍后的成活率。
3.升華干燥
此過程首先是恒溫減壓過程,然后在抽真空條件下,恒壓升溫,使固態(tài)水升華除去。
(1)升華干燥階段
干燥階段制品預(yù)凍后,啟動(dòng)真空泵,冰的升華隨即開始。升華干燥階段一般分為兩個(gè)階段。
①第一階段干燥,冰的升華在表面進(jìn)行,隨著過程的進(jìn)行,升華面進(jìn)入制品內(nèi)部,水汽需通過已干燥的表層,干燥過程依賴于水汽的傳遞排出速率及所必需的升華熱。
升華所需熱量主要依靠擱板對(duì)制品的熱傳導(dǎo),此時(shí)擱板溫度可控制升高一定溫度,由于干層導(dǎo)熱能力很低,制品內(nèi)外層溫度梯度逐漸增大,為防止制品破壞,于層不得超過允許溫度,通常此階段板溫控制在+10℃間。另一方面須避免升華面的過熱,應(yīng)使傳遞給冰核心表面的熱量與水分升華所需熱量平衡,當(dāng)制品中的冰全部升華完時(shí),第一干燥階段結(jié)束。
②第二階段干燥目的是去除制品內(nèi)以吸附形式結(jié)合的殘余水分,以確保制品可長(zhǎng)期貯存的狀態(tài)。一般情況 下為避免制品過熱,不宜過分提高擱板溫度,為克服水的吸附力,凍干設(shè)備在第二階段干燥時(shí)應(yīng)提供較大的壓力梯度,一方面適當(dāng)提高板溫,此時(shí)因水分排出量減少,制品溫度緩慢升高;另一方面因水分量減少,干燥器內(nèi)壓力有所下降,確保吸附水分的排除,第二階段干燥須避免制品過分干燥。
(2)升華干燥方法
升華干燥法有一次升華法和反復(fù)預(yù)凍升華法。
①一次升華法:一次升華法是首先將預(yù)凍后的制品減壓,待真空度達(dá)到一定數(shù)值后,關(guān)閉冷凍機(jī),啟動(dòng)加熱系統(tǒng)緩緩升溫,待凍結(jié)品的溫度升至20℃時(shí),制品中的水分即可升華除去。此法適用于低共熔點(diǎn)為-10~-20℃、溶液黏度較小的制品。
②反復(fù)預(yù)凍升華法:反復(fù)預(yù)凍升華法的減壓和加熱升華過程與一次升華法相同,但預(yù)凍過程需在低共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下20℃之間,溫度反復(fù)升降進(jìn)行預(yù)凍處理,使析出的結(jié)晶由致密變?yōu)槭杷桑欣谒稚A,提高干燥效率。此法適用于熔點(diǎn)低、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、黏度大及具有引濕性的制品,如蜂蜜、蜂王漿等。
(3)凍干曲線的制訂
在凍干產(chǎn)品的干燥升華階段,由于產(chǎn)品升華時(shí)要吸收熱量,如果不對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加熱或熱量不足,則在升華時(shí)將吸收產(chǎn)品本身的熱量而使產(chǎn)品的溫度降低,相應(yīng)的產(chǎn)品蒸氣壓亦降低,于是引|起升華速度的降低,整個(gè)干燥的時(shí)間就會(huì)延長(zhǎng);如果對(duì)產(chǎn)品的加熱過多,產(chǎn)品的升華速率固然會(huì)提高,但在抵消了產(chǎn)品升華所吸收的熱量之后,多余的熱量會(huì)使凍結(jié)產(chǎn)品本身的溫度上升,使產(chǎn)品可能出現(xiàn)局部熔化甚至全部熔化,引起產(chǎn)品出現(xiàn)干縮起泡現(xiàn)象,整個(gè)干燥就會(huì)失敗。
為了獲得好的凍干產(chǎn)品,一般在凍干時(shí)應(yīng)根據(jù)每種冷凍干燥機(jī)的性能和產(chǎn)品的特點(diǎn),在經(jīng)過試驗(yàn)的基礎(chǔ)上制訂出一條凍干曲線 ,然后控制機(jī)器,使凍干過程各階段的溫度符合預(yù)先制訂的凍干曲線。也可以通過一個(gè)程序控制器,讓機(jī)器自動(dòng)地按照預(yù)先設(shè)定的凍干曲線來工作,從而得到合乎希望的產(chǎn)品。
4.再干燥
升華干燥完成后,溫度繼續(xù)升高,具體溫度可根據(jù)制品性質(zhì)確定,如0℃、25℃等 ,并保溫干燥一段時(shí)間,以除去殘余的水分,酐燥可保證制品含水量<1%。干燥后的制品極易吸潮,干燥后應(yīng)迅速蓋塞,干燥前將瓶口預(yù)置帶槽橡膠塞,干燥結(jié)束后,箱內(nèi)壓塞裝置將瓶塞壓入瓶口,壓塞可在真空或惰性氣體環(huán)境下進(jìn)行,應(yīng)根據(jù)制品要求確定;一般干燥過程結(jié)束后,真空排氣盡 用干燥的氬氣或惰性氣體,避免將高濕度的空氣直接引入干燥箱;凍干粉針生產(chǎn)過程中容器清洗和滅菌、軋蓋、包裝等工序的操作和要求與注射用無菌分裝產(chǎn)品基本相同。
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